Nature突破：抗衰老“新兵”——CAR-T

文 | 曼话

衰老（senescence）是细胞应激反应的一种形式，但在某些情况下，它可能是有害的，可导致多种疾病。很多科学家团队正在努力开发靶向衰老细胞的疗法。6月17日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究团队惊喜地发现，抗癌CAR-T疗法竟然可用于选择性地清除小鼠中的衰老细胞。

来源：Nature

当细胞进入衰老这一程序，就会使细胞周期停止，阻止老化、受损或癌前期细胞（premalignant cells）分裂。衰老细胞分泌复杂的多因子来驱动被称为“衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)”的这类响应。SASP会招募招募免疫系统中的T细胞和NK细胞，促进衰老细胞的清除。在这些条件下，衰老是暂时的，且对机体有利的。

然而，当衰老细胞逗留时（未及时被清除），它们会促进慢性炎症，导致与年龄相关的疾病，如动脉粥样硬化、癌症和纤维化(一种组织瘢痕)。因此，消除衰老细胞被认为是一种有前途的治疗策略。研究揭示，清除小鼠中的衰老细胞可改善多种疾病的结果，延长寿命。目前比较常用的靶向衰老细胞的方法是使用能够选择性杀伤它们的药物，这类药物统称为“senolytic drugs”。

在这项新研究中，Corina Amor等科学家采用了不同的策略来对抗衰老细胞，他们受到了“正常情况下，免疫细胞参与清除衰老细胞”这一事实的启发。

具体来说，研究者们使用了目前已被批准用于癌症治疗的一项技术，即CAR-T疗法。简单来说，CAR-T疗法是指从患者或健康捐赠者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞特定抗原的嵌合抗原受体（CAR），接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥消灭癌细胞的作用。找到只在肿瘤细胞中表达的抗原是一个关键挑战，因为如果抗原也在健康细胞中表达，CAR-T疗法可能会导致严重的副作用。

uPAR是衰老的细胞表面和分泌生物标志物（来源：Nature）

为了找到衰老细胞特异性抗原，Amor及其同事分析了在人类和小鼠衰老细胞中发现的跨膜蛋白的表达。8个最有希望的候选抗原之一是尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)。对先前发表的关于人类组织中蛋白和RNA表达的数据进行检查显示，在人体的大部分器官(包括中枢神经系统、心脏和肝脏)中，uPAR要么未被检测到，要么仅以低水平存在。然而，这项新研究发现，不管在体内还是体外，uPAR在衰老细胞中均高表达。有趣的是，缺乏跨膜区域的一种可溶性uPAR (suPAR)是SASP反应期间分泌的一种成分。之前有证据显示，suPAR的存在是一些慢性疾病的标志，包括糖尿病和肾脏疾病，衰老在这些疾病中起作用。

CAR-T细胞可被用于清除衰老细胞（来源：Nature）

在确定uPAR作为衰老细胞的普遍标志物后，研究人员设计出了靶向uPAR的CAR-T细胞（上图）。考虑到癌前期细胞（premalignant cells）经历了衰老，且许多抗癌疗法通过导致癌细胞进入衰老（阻止它们分裂）来起作用，Amor等调查了他们的uPAR-CAR-T疗法治疗癌症的潜能。

研究结果显示，uPAR-CAR-T细胞在肝癌和肺癌小鼠模型中能够有效清除衰老的癌前期细胞和恶性肿瘤细胞，且证实抗衰老（senolytic）CAR-T细胞可增强抗癌治疗的疗效。

抗衰老CAR-T细胞靶向KrasG12D驱动的肺癌模型中的衰老细胞（来源：Nature）

使用抗衰老CAR-T细胞的最大吸引力在于，这类疗法具有治疗与衰老相关的多种疾病的潜能。事实上，Amor及其同事还证明，如果小鼠接受抗衰老CAR-T细胞治疗，会改善非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型的肝纤维化结果。

抗衰老CAR-T细胞在NASH诱导的肝纤维化中具有治疗效果（来源：Nature）