诺奖得主的故事：差一点放弃科研的他 发现了抑

昨日，丹娜·法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）的威廉·凯林（William Kaelin）教授、牛津大学（Oxford University）的彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）教授以及约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）教授获得了2019诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在揭晓氧气感知信号通路上的贡献。

▲William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（图片来源：参考资料[1]）

不知威廉在听说获奖消息时，心中是怎样的感受。要知道，几十年前，他曾一度走在放弃科研的边缘。

这个故事还要从他的大学生涯说起。尽管以学霸级的表现在杜克大学获得数学与化学的学位，威廉对实验室的工作却没有太多好感。“实验室给我的感觉很糟糕，”威廉说：“所以当时我认为做医生才是正确的选择。”

在约翰霍普金斯医院经历了短暂的实习后，威廉来到了丹娜·法伯癌症研究所，开始接受临床肿瘤学的训练。然而为了达到毕业要求，威廉不得不进行两年的基础研究。就这样，他阴差阳错地回到了实验室。

如果你以为威廉就此爱上了科研工作，那可就大错特错了。事实上，这次实验室之旅堪称“灾难”。在威廉开始工作后不到4个月，实验室就关门大吉。“我的人生中充满了这样那样的迹象，告诉我实验室的科研生活不适合我”，威廉在事后回忆说。

▲大卫·利文斯顿教授在威廉的科研道路上起到了决定性的作用（图片来源：丹娜·法伯癌症研究所）

在迷惘与困境中，大卫·利文斯顿（David Livingston）教授向威廉伸出了援手，将他纳入实验室。利文斯顿教授是视网膜母细胞瘤研究的先驱之一，在阐明这种癌症的机理上极有造诣。在利文斯顿教授的实验室中，威廉分离出了E2F蛋白，并发现它能够结合DNA，促进细胞增殖。在通常的情况下，E2F会被抑癌蛋白RB抑制，从而防止细胞过度分裂。然而当RB蛋白出现突变时，细胞就会不受控制地分裂，导致视网膜母细胞瘤的诞生。

这段意外的经历彻底改变了威廉的职业规划。在能同时接触癌症患者和一线癌症研究的情况下，威廉认识到“对这些患者来说，最终的希望还是来自对癌症分子机制的精准理解，以及由这些知识转化成的有效疗法。”

在1992年，威廉开设了属于自己的实验室。在寻找潜在的科研项目中，他了解到了一种叫做希佩尔-林道综合征（von Hippel-Lindau disease）的遗传疾病。这种疾病的患者会在肾脏，肾上腺、胰腺以及中枢神经系统等位置生出肿瘤。威廉注意到，这些肿瘤都生长在血管丰富的部位，而且它们会分泌促红细胞生成素，刺激红细胞的产生。这些特点都表明，氧气可能在它们的生长中起到了关键作用。

▲VHL蛋白结构（图片来源：Emw [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

后续的研究结果也证明了这一点。当时，人们已经找到了和希佩尔-林道综合征相关的基因VHL。威廉的研究团队则发现在氧气充足时，VHL蛋白会标记一种叫做HIF的缺氧诱导因子，让它降解；而在氧气不足的情况下，VHL就失去了标记HIF的能力，因此HIF能继续留在细胞内起作用，并促进血管和红细胞的生成。

可是，这些细胞是怎么知道周围氧气是否丰富呢？

经过多年的探索，威廉与团队给出了答案：原来在氧气充足的情况下，细胞内羟化酶的效率会有所增加，使HIF蛋白获得一个羟基。而VHL能够识别这个羟基，并启动后续的调节功能。这项突破性的发现是人类首次意识到羟基化对于细胞信号通路有着至关重要的作用，它也因此刊登在了2001年的《科学》杂志上。

更重要的是，威廉的这个发现具有普适性。在多种疾病中，他的团队都发现了氧气在肿瘤形成过程中起到的作用。譬如肾癌患者的VHL基因往往会出现突变，导致人体内产生过量的VEGF（血管内皮生长因子），而这又会促进血管和红细胞的生成。基于这一原理，新药研发人员针对VEGF这一靶点开始研发新药。目前，FDA已经批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。