揭示母源性炎症对胎儿大脑发育的影响机制

此前研究表明，孕妇发生感染或炎症与其后代机体神经发育障碍的发生直接相关，尽管这种关联目前已经被大量研究证实，但其背后的分子及神经学机制研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究揭示了母源性的免疫激活（MIA，maternal immune activation）如何影响胎儿的发育并潜在促进后代神经发育障碍的发生；研究结果表明，MIA能够激活调节胎儿期雄性小鼠大脑中mRNA分子翻译的特殊神经通路，并干扰蛋白质稳态（proteostasis）。

mRNA分子从本质上讲是一种单链RNA分子，其能转录DNA遗传指令的信息，蛋白质稳态是一种能调节细胞内和细胞周围蛋白质水平的特殊过程，其能维持细胞的健康并预防细胞中蛋白质的降解。研究者Eunha Kim说道，长期以来我们非常感兴趣理解机体免疫系统该如何指挥神经发育过程的，此前我们研究发现，孕期炎症（MIA）的发生会干扰胎儿的大脑发育并诱发后代出现异常的机体行为，一种名为IL-17a的特殊细胞因子对于胎儿发育期间MIA的效应非常必要。

这项研究旨在识别胎儿大脑中对MIA会产生反应的特殊细胞基质，研究人员利用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）分析了出生前小鼠胚胎大脑中所有细胞类型的基因表达特性，并对雌性和雄性后代进行了分析；有意思的是，研究人员观察到了控制mRNA翻译的机制会发生广泛的破坏，其在免疫系统活跃的母亲后代机体中表现地尤为明显。随后研究人员识别出了一种特殊通路，其在暴露于MIA的出生前雄性小鼠大脑中会被选择性地激活，这种名为整合应激反应(integrated stress response， ISR)的信号通路在调节mRNA翻译过程中扮演着关键角色。

研究者Brian Kalish说道，我们利用转基因小鼠和药理学干预技术来检测阻断ISR是否能够逆转MIA后代机体中所观察到的行为表型，MIA与mRNA翻译机器中发生的广泛改变以及雄性大脑中蛋白质合成的全面停滞存在一定关联；这种效应能被ISR所介导，而且IL-17a对于胎儿大脑中ISR的激活非常必要。有意思的是，研究者发现，当他们阻断ISR过程时，利用转基因小鼠或药物进行研究，研究人员就能逆转MIA后代机体中所观察到的行为缺陷，此外，在出生前雄性小鼠机体中，阻断ISR过程就能恢复大脑皮层神经活动的平衡。

总体而言，最近的研究揭示了与母源性炎症相关的蛋白质稳态的特定改变，这种变化主要发生在出生前的雄性小鼠机体中，这或许就会增加MIA暴露后代机体出现神经发育障碍的风险。后期研究人员还希望通过更为深入的研究来更好地理解诸如此类免疫-神经相互作用是否能帮助开发新型疗法，从而减少胎儿大脑中MIA所产生的负面效应。

最后研究者Kalish说道，本文研究为后期进行更为深入的研究提出了许多重要的问题，具体而言，目前研究人员在理解对MIA产生反应的性别差异上还需要深入探究，后期还将继续分析调查细胞因子影响机体神经发育的分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kalish, B.T., Kim, E., Finander, B. et al. Maternal immune activation in mice disrupts proteostasis in the fetal brain. Nat Neurosci 24, 204–213 (2021). doi：10.1038/s41593-020-00762-9