特威凯（多替拉韦钠，DTG），真的那么“神”么？之二

之前说到，DTG作为第二代整合酶抑制剂，具有高效抑制病毒复制、不良反应少、病患耐受性高、药物间的相互作用少以及服药剂量小、每天只需服用一次等诸多优势，但最为人们津津乐道的还是DTG的高耐药屏障这一特性。

为什么说DTG不容易耐药？

加上DTG在内，目前经批准上市的整合酶抑制剂一共有三个：拉替拉韦（艾生特，Raltegravir ，RAL）、埃替格韦（Elvitegravir，EVG）以及多替拉韦（特威凯，Dolutegravir ，DTG）。其中RAL和EVG这两个药，无论是在体外实验条件下，还是在实际运用于病患的过程中，比较容易产生耐药突变。更糟糕的是，由于RAL和EVG的作用机制以及在整合酶的结合位点大致相同，导致两者具有较为广泛的交叉耐药位点。通俗点说，就是病患对其中一个药耐药了，很可能对另一个药也耐药。另人惊喜的是，与前辈药物不同，从DTG进入临床实践以来，人们还没有在任何一个起始治疗就用DTG的病患体内检测到相关耐药毒株！

之前在《晚服、漏服，危险几何》（回复“晚服”即可查看相关文章）这篇文里头，我从药物半衰期的角度出发向大家解释了依从性如何影响耐药病毒的产生。今天我们深入到分子生物的层次再来看看耐药变异的问题。不要被吓到，其实只要有一点高中生物知识就能够理解。

我们都知道，蛋白质是由一个个氨基酸构成的，氨基酸的种类、数量以及排列顺序决定了蛋白质的结构和功能，任何一个氨基酸发生变化，蛋白质的结构和功能就可能发生变化，这种变化可能是好的，也可能是坏的。而氨基酸序列的信息都储存在基因上，由基因编码控制，所以基因序列的变异会引起氨基酸序列的变化，从而影响相应蛋白质的结构和功能。

病毒耐药变异的产生也是一个道理。无论是逆转录酶、蛋白酶还是DTG作用的整合酶，它们都是蛋白质，如果HIV基因发生了变异，引起相应蛋白质的氨基酸序列发生改变，从而影响关键酶类的结构和功能，导致药物抑制病毒复制的效果被大大削弱，耐药就产生了。

RAL的耐药，主要是由于整合酶的第143位、第155位以及第148位氨基酸发生了变化，而EVG的耐药，是因为整合酶的第66位、第92位以及和RAL一样的第155位以及第148位氨基酸发生改变引起的。上述位点的氨基酸发生改变，有些可以导致病毒对药物产生高达100倍以上的抗性，即相应药物浓度必须提高到原来的100倍以上才能抑制病毒复制，在这种高度耐药变异的影响下，对应药物也就基本失效了。

科学家们通过各种体外体内试验，确实也筛选出了一些针对DTG的耐药突变：HIV病毒整合酶的第121、153、118、138、263位氨基酸发生变化可能会导致不同程度的针对DTG的耐药，其中最常见的耐药位点是第263位氨基酸。不过，这些氨基酸位点发生改变，最多也就使得变异病毒对DTG产生数倍的抗性，例如，第263位氨基酸由原来的精氨酸变为赖氨酸，HIV对DTG的抗性只增加了2.3倍，属于低度耐药变异。也就是说，大多数氨基酸变异就算发生，DTG对HIV复制的抑制效果也不会受到特别大的影响。

更重要的是，科学家们还发现，这些位点的氨基酸变化不仅没法抑制DTG的药效，而且会影响整合酶正常功能的发挥，从而使得病毒DNA无法顺利整合到宿主细胞的基因组上，对病毒复制产生负面影响。也就是说，这些氨基酸位点轻易变不得，一但变了病毒可能就得玩完。也正是由于这个原因，就算病患在服用DTG的过程中产生了耐药变异，病毒自身也活不了多久，自己就把自己给淘汰了。

所以，对于那些既往未接受过抗病毒治疗的HIV感染者，在接受DTG以后，目前还没有一个病患体内检测到了DTG的相关耐药毒株，这可能是因为产生耐药变异的毒株都被淘汰了。

DTG这么难耐药，是不是以后只用吃这一个药就够了？