重组人血清白蛋白的研发进展

血液制品的出现起源于上世纪40年代，到现在只有七十年左右的时间。美国哈佛大学E. J. Cohn教授与其工作小组发明出一种被称为低温乙醇法的工艺从人血中提纯了人血清白蛋白，第一种血液制品从此诞生。

人血清白蛋白是人血浆中最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白的50%～60%，浓度达38~48g/L，是人体血浆中最主要的蛋白质，维持机体营养与渗透压，在机体中具有重要的生理功能。肝脏每天约合成12g的白蛋白。HSA属于一种单链无糖基化蛋白质，组成为585个氨基酸，分子量是66.5 kD，等电点介于4.7～4.9。

表1. 人血清白蛋白在机体内具有重要的生理作用

人血清白蛋白被称为血液里的“黄金救命药”。人血清白蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，临床上主要被用于以下适应症：（1）失血创伤、烧伤引起的休克；（2）晚期癌症患者的维持治疗；（3）脑水肿及损伤引起的颅压升高；（4）癌症、肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；（5）低蛋白血症的防治；（6）新生儿高胆红素血症；（7）心肺分流术、烧伤或血液透析的辅助治疗、成人呼吸窘迫综合征，是临床急救的一种特殊药品。

在生物医药领域，人血清白蛋白不仅可以作为药物直接经静脉注射使用，而且还可以作为优良的药物载体，延长药物的体内半衰期，实现药物长效，也可以作为疫苗等生物制剂的稳定剂使用，或作为CHO等细胞的培养基使用。

人血清白蛋白市场竞争格局

由于人血清白蛋白来源于血液制品，而在我国血液资源相对紧缺，所以人血清白蛋白的价格也比较昂贵。据统计，2018年中国人血清白蛋白行业市场规模为238.44亿元，同比增长9.1%。

2019年国内人血清白蛋白批签发总量（以10g/支规格折算）为4731.08万支，同比增长0.6%，其中国产人血清白蛋白批签发量为1922.97万支（+0.9%）、进口人血白蛋2808.11万支（+0.3%）。2019年年进口人血清白蛋白占比达59.35%。

2020年1-10月，人血白蛋白批签发总量为4884万支（以10g/支规格折算），同比增长18%。其中，国产人血白蛋白批签发总量为1810万支（同比+4%），占比为37%；进口人血白蛋白批签发总量为3073万支（同比+28%），占比为63%。

图1. 我国人血清白蛋白批签发数据（万支）[1]

2020年1-10月，在进口企业中，杰特贝林（CSL）、基立福（Grifols）、百特（Baxter）、奥克特珐玛（Octa-pharma）占据主要进口市场份额，分别为1137、660、656和566万支，同比增速分别为+6%、+51%、+12%和+100%。

2020年1-10月，共14家国产企业获批人血白蛋白。其中，天坛生物、泰邦生物、上海莱士、华兰生物占据主要国产批发市场份额，批签发量分别为400、300、252和210万支，同比增速分别为5%、-13%、18%和9%，市场份额分别为22%、17%、14%和12%。

表2. 我国主要企业人血清白蛋白批签发数据（万支）[1]

重组人血清白蛋白的国际情况

我国人血清白蛋白市场一直处于供不应求的状态，受制于原料血浆供应、国外大型企业席卷的影响，国内血液制品企业竞争异常激烈。中国是人口大国，对人血清白蛋白的需求旺盛。目前临床上应用的人血清蛋白主要来自于血液提取，然而人类血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等传染性疾病因子，且即使经过纯化工艺也难以保证病毒不会带入产品中；另一方面血液供应也有限，特别是近年来生物医药快速发展，人血清白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大，使本来临床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，寻找血液替代品迫在眉睫。

事实上，国际上从1981年开始就试图通过基因工程技术生产重组人血清白蛋白，如今已经过去30多年，一直没有获得突破性进展。日本三菱田边制药株式会社2008年重组人血清白蛋白Medway作为注射剂上市，但是由于被发现试验数据涉嫌篡改，2009年3月，厚生劳动省向三菱公司下达停止制造业务的命令。英国诺维信生物医药公司的重组人血清白蛋白作为药用辅料保护剂应用于美国Merck公司的麻风腮三联疫苗；另外作为培养基级和人干细胞培养级产品已经广泛应用；2014年在中国作为药用辅料申请进口注册。美国VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重组技术改造水稻的基因，实现在水稻胚乳细胞中表达重组人血清白蛋白，实现试剂销售。

重组人血清白蛋白的国内相关企业

以下对国内重组人血清白蛋白的相关企业及临床进展作一简单梳理。

01华北制药