方兴未艾 属于细胞疗法的那一片蓝海(2)

癌症患者自身由于疾病的原因，接受多种治疗方案，T细胞可能存在各种缺陷或不足，这是自体细胞疗法不可避免的问题。那么人们思考，是否可以使用健康人的T细胞作为工程化的对象呢？异体细胞疗法，也称为通用型细胞疗法，日益获得广泛的关注。与自体细胞疗法不同，异体细胞疗法所使用的T细胞来自于健康的第三方供体，因而这些细胞没有受到癌症及化疗药物的影响，相对于患者自身的细胞更为健康。

▲制造异体CAR-T细胞疗法的过程（图片来源：参考资料[3]）

异体细胞疗法的来源可以有很多选择，比如外周血液（PBMCs）、脐带血（UCB），或者诱导多功能干细胞（iPSCs）等。在制造上，异体细胞疗法更容易将工艺标准化，并且有望通过一个批次的生产治疗更多患者，而与之相对的是，自体细胞疗法的一个批次仅能用于单一患者的自身治疗，并不具备通用的特质。此外，异体细胞疗法可以通过预先设定CAR-T细胞针对不同的靶点，比如建立不同白细胞抗原亚型的细胞库，以应对不同亚型白血病患者的治疗需要。异体细胞疗法易于工程化，可以大规模生产，然后以冷冻的方式储存。这样一个批次的细胞可以用于多个患者的治疗，而且现货供应即时可用，减少了患者等待的时间。

▲自体细胞疗法与异体细胞疗法的比较（图片来源：参考资料[3]）

药明生基首席执行官张幼翔博士表示：“也许有一天，异体细胞疗法会就像普通的静脉滴注一般，实现现货可用，这依然需要进一步的探索和努力。”

药明生基开发了自动化、标准化、封闭的细胞治疗制造平台（如封闭CAR-T），并为自体和异体细胞疗法提供了集一体化的开发、制造和检测于一体的CTDMO（contract testing，development and manufacturing organization）服务模式，能够帮助广大创新者应对研发挑战。

直面挑战——安全性与有效性

凡事必然有利也有弊。异体细胞疗法虽然有着独特的优势，但也面对着不可回避的两道难题。

首当其冲就是往往会危及生命的移植物抗宿主反应（GVHD）。安全性问题一直是CAR-T细胞治疗中的重中之重，通用型CAR-T面临着更大的安全性考验。异体细胞疗法的开发策略必须要考虑异源免疫的因素。供体与受体的人类白细胞抗原（HLA）不匹配将触发免疫系统的识别，通常认为，供体特异性的抗HLA抗体（DSAs）是异体移植的重要障碍，由抗体介导的排斥反应会使得实体器官移植和单倍体干细胞移植（SCT）失败。因此，在进行CAR-T细胞移植前，对患者的DSAs及免疫环境进行评估尤为重要。

科学家们还通过阻断相关的信号转导通路的方式来降低移植物抗宿主反应的影响，比如有目的地删除一些T细胞受体，也可以使用一些潜在的抑制剂，阻止宿主的T细胞受体的信号通路。虽然，这些方式确实可以降低异体细胞疗法带来的GVHD反应，但是在实施之前，仍需谨慎评估是否会产生工程化或抑制剂所介导的CAR-T细胞毒性，以优化最佳的策略。此外，对于此前接受了干细胞移植，之后又复发的患者来说，可以从最初的供体衍生CAR-T细胞进行治疗，就可以在很大程度上避免发生移植物抗宿主反应。

CAR-T细胞在体内的持续时间差异很大，影响因素是多方面的，比如疾病种类的不同，CAR-T设计方案的差异，以及肿瘤细胞的数量，此外，也与免疫系统息息相关。临床数据表明，在疾病长期缓解的患者体内，CAR-T细胞在治疗的数月乃至数年后仍然能够检测到，但是，异体的CAR-T细胞可能会很快被宿主的免疫系统清除，这会大大限制它对癌症的治疗效果。

积极布局——CTDMO如何助力产业突破发展瓶颈？

时至今日，免疫细胞疗法还是主要用于治疗血液癌症，面对顽固的实体瘤依然收效甚微。癌症是狡猾的，本不可能有一种万能的疗法可以应对一切疾病的场景。无论是自体细胞疗法还是异体细胞疗法，它们有各自的优势，也有各自的局限，但在消灭癌症的道路上，它们都将拯救生命，值得我们为之投入更多的努力。