关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气(2)

　　获奖者加利福尼亚大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯用时十几年时间，只为回答一个问题：为什么用辣椒涂抹皮肤，会觉得火辣辣地疼。最终他发现了痛觉涉及的分子、细胞以及相关机制。

　　他的团队在1997年发表的突破性文章里，回答了辣椒素是如何使皮肤产生灼热感觉的问题，同时他们鉴定并克隆了相关的离子通道TRPV1。

　　TRPV1是位于感觉神经末梢的独特离子通道。这些通道可以开合，从而控制带电的原子跨越细胞膜运行。离子通道不断开合，电信号不断“跑位”，令神经细胞膜产生快速的电位变化，电信号就会沿着神经细胞传送到大脑。实验证明，TRPV1不但可以被辣椒素激活，在温度高于43℃时也会被激活。这也是为什么烫伤和抹辣椒水所产生的灼痛感，非常相似。

　　随后，朱利叶斯成功地克隆并鉴定了其他与感觉相关的离子通道，如TRPA1通道，它传导的是被芥末和其他含芥末油成分的物质所激活而产生的痛觉、刺激性感觉和炎症；TRPV2通道，它受激活的温度较TRPV1更高，警示更高温度带来的危险；TRPM8通道则可以识别低温痛觉和被薄荷醇激活，有冰爽的刺痛感。

　　痛感相关的离子通道能够警示机体做出保护自己的动作，例如TRPA1还能发现环境中的刺激性物质如丙烯醛等，而催泪气体、汽车废气等都存在丙烯醛，这些有害化学物质，在人类未进入化工社会之前，机体就懂得分辨了。可见，不同的离子通道产生的电信号不完全相同，对于大脑来说，来自痛感通道的不同电信号代表着不一样的危机。

　　随后，朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征(IBS)、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。目前，有大量的研究工作集中于TRP通道，冀望以此为靶位，研发新型镇痛药物，避开阿片类药物成瘾、瘙痒等副作用。

　　你“纠缠”我“痴呆”

　　“tau蛋白假说”丰富神经退行性疾病表征分子种类

　　在tau蛋白之前，人们相信β-淀粉样蛋白是AD的“元凶”，多家大型医药企业以β-淀粉样蛋白作为“攻击关键点”研发治疗AD的药物，最终都折戟临床试验。

　　美国医学科学院院士、宾夕法尼亚大学教授弗吉尼娅·曼仪·李1991年提出了“tau蛋白假说”，认为AD患者神经元中会出现tau蛋白并组成缠结网络，抑制神经元的正常放电。她还在PD和肌萎缩侧索硬化症患者神经元中发现了类似的缠结结构。

　　李教授的研究主要集中在AD、PD、额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和相关神经退行性疾病。她的主要成就包括分别在上述疾病中发现tau、α-突触核蛋白和TDP-43等疾病相关蛋白，阐明这些蛋白在神经变性中的作用，发现FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合体，并揭示了不同细胞类型中不同形式的α-突触核蛋白是导致PD和多系统萎缩的原因。

　　李教授的发现不仅为寻找相关药物靶点开辟了一条新道路，还丰富了神经退行性疾病的表征分子种类，使得人们可以探究它们之间的相互关系，研究发病诱因的多样性。β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白是AD的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在AD中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。