2021年1月 │ 失败临床研究TOP5(2)

1月18日， Biohaven制药宣布完成EAAT2抑制剂troriluzole治疗轻中度阿尔茨海默症II/III期临床研究（T2 Protect AD）的主要顶线数据和关键次要数据分析。根据阿尔茨海默病评估量表-11项版本的认知子量表（ADAS-Cog）和临床痴呆分级量表Boxes评分总和(CDR-SB)，在48周治疗轻中度AD患者研究中，Troriluzole与安慰剂在预先设定的共同主要终点以及关键次要测量指标（海马体积，通过磁共振成像(MRI) 评估）上，与安慰剂对照相比，均未显示显著性差异。

不过，由轻度AD患者组成的亚组分析结果显示，在第48周，与安慰剂相比，虽然在数值上并无显著差异，但troriluzole在ADAS-cog量表评分和经MIR评估的海马体积上有潜在益处。接受troriluzole治疗轻度AD患者（n=48）海马体积较基线平均变化为-1.1%，而安慰剂组（n=49）这一数值为-1.6%（p=0.2）。虽然针对轻度AD患者ADAS-cog和海马MRI测量的数据表明troriluzole对早期AD患者具有潜在疗效，但仍需其他分析和生物标志物数据所提供的信息以确定是否有必要针对早期AD进行进一步研究。

Troriluzole是Biohaven研发的第3代前体药物，能够调解谷氨酸，主要作用是通过加强胶质细胞上兴奋性谷氨酸转运体的表达和功能，增加突触中谷氨酸的重摄取，以减少突触中谷氨酸水平。在该研究中，受试者每日服用troriluzole 280mg的耐受性良好，与之前的研究结果一致。

这不是Troriluzole的首次失利。去年，在为期12周的一项II/III期强迫症研究中，troriluzole同样未能达到其主要终点，并且在广义焦虑症的临床III期研究也以失败告终。虽然，Biohaven首席执行官Vlad Coric博士表示，正在等待更多的生物标志物数据和其他次要分析数据，以帮助确定troriluzole是否可使早期AD患者获益。但总的来说，成功的希望已经渐行渐远。

4. Bintrafusp alfa治疗NSCLC的III期研究

1月20日，德国默克与合作者葛兰素宣布其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）的III期（INTR@PID Lung 037）中期分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体Keytruda。在独立数据监测委员会的建议下，德国默克决定终止该项研究，因为该研究不太可能达到共同主要终点，特别是无进展生存期。

INTR@PIDLung 037研究是一项多中心、随机、开放、对照研究，旨在评估M7824 vs帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的疗效。共招募了584例受试者，分别接受每2周静注M7824 1200 mg或每3周静注帕博利珠单抗200mg治疗，直至疾病进展。主要终点为独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期和总生存期。

M7824是一种双功能融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。该产品目前仍有多项临床研究仍在进行，包括子宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌、BTC等。

5. GSK2831781治疗活动性溃疡性结肠炎的II期研究

1月22日，澳大利亚生物技术Immutep发布消息称，其合作伙伴之一葛兰素史克的研发小组已经停止GSK2831781在活动性溃疡性肠炎的II期概念验证研究。葛兰素史克是在完成预定的期中分析并与数据评估委员会讨论后做出此决定，目前正在对功效和安全性数据进行进一步的报告，评估和分析，并对生物学机制进行评估，以确定GSK2831781开发计划的下一步。

Immutep与GSK的合作仍然有效，GSK2831781源自Immutep的IMP731抗体，属于细胞毒性抗体，能够耗竭激活的T细胞，理论上可以用于治疗慢性的自身免疫性疾病，除被研究用于溃疡性结肠炎以外仍在其他自身免疫性疾病进行评估。GSK2831781也是在摩根大通会议上GSK强调的自身免疫领域及其他疾病的14个重要项目之一，也是继日前GSK宣布其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）在NSCLC失利后的又一项失败研究。在两个失利研究之间，1月21日FDA批准了GSK长效、可注射的HIV药物Cabenuva，算是对GSK在接连失利中最大的安慰了。

LAG-3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3，CD223）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG-3可与MHC II分子结合，下调T细胞的活性。同时，LAG-3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG-3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。

2011年1月6日，GSK与Immutep达成协议，获得GSK2831781的全球独家开发权益，交易总额6400万英镑（1亿美元，包括首付款和里程金）。若未来产品上市，GSK则还需另外支付销售版税。而GSK负责与GSK2831781的临床开发和商业化相关的所有费用。