细胞治疗新动态！国产CAR-T奔赴战场

近日，亘喜生物完成C轮1亿美元融资，本轮融资由Wellington Management Company、OrbiMed和Morningside Ventures领投，Vivo Capital跟投。亘喜生物成立于 2017 年，旨在攻克行业所面临的自体和同种异体CAR-T细胞产品普遍存在的技术挑战。

CAR-T治疗属于细胞治疗的范畴，后者是当下生物医药研发最热门的赛道之一。细胞治疗是指将正常或基因工程化人体细胞移植或输入体内，替代受损细胞、增强免疫功能，进而治疗疾病，可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗两大类。在十三五《医药工业发展规划指南》中，强调支持基因测序、肿瘤免疫治疗、干细胞治疗、药物伴随诊断等新型医学技术发展，完善行业准入政策。可以预见，随着细胞治疗的持续火热，十四五期间国家将持续出台利好政策推动行业快速发展。

干细胞治疗

干细胞是一种拥有“72变”能力的细胞。干细胞（Stem cells，SC）是人体内具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，可以理解成具有“72变”的细胞，即在一定条件下可诱导分化为神经细胞、肝脏细胞、心肌细胞等人体功能细胞，主要存在于早期胚胎、胎盘及其附属物、骨髓、外周血和成年人组织中。通过分离、体外培养、基因修饰，干细胞可在体外繁育出全新的、正常的功能细胞、组织或器官，最后通过移植实现对疾病的治疗。

目前全球有十余款干细胞药物上市。以Mesoblast公司的MPC干细胞药物为例，MPC源自健康捐献者骨髓中的间充质前体细胞，经过体外的富集、扩增和分化，形成软骨、脂肪和肌肉细胞，再回输入患者体内进行治疗，可加速骨折愈合及椎间盘愈合。

国家政策的不允许是我国干细胞产品落地的最大阻碍。但目前我国仍未有干细胞产品上市，绝大多数企业仍处于“干细胞存储”这一产业链最上游环节，核心原因在于国家并未允许干细胞药物的产业化。早年干细胞乱象仍历历在目，部分医疗机构推出干细胞治疗业务，宣传能治愈癌症、糖尿病等疾病，在2015年《干细胞临床研究管理办法（试行）》出台后，该现象已经杜绝。但当下仍有一些违规企业在宣传干细胞治疗的“神奇疗效”。

监管的困难和个体化的用药方案是政策开放的掣肘。国家不允许的背后实际上有两方面的原因，一是监管容易出现漏洞。北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣认为，我国曾经将干细胞作为“医疗手段”来管理，现在当作“药”来审批管理。在“药”的管理下，药监部门负责临床研发，卫健委负责管理医院的临床研究资质，在个别地区的执行层面上，容易出现同时监管、监管缺位的问题，给相关企业钻空子的机会。二是干细胞治疗属于个体化治疗，上市后难以像药物一样广泛使用。中国科学院动物研究所所长周琪认为，除了骨髓移植可以在临床上不经审批开展常规治疗之外，目前没有一个干细胞疗法可以真正像药物一样可在临床上广泛使用。

免疫细胞治疗

免疫细胞治疗的核心是肿瘤细胞免疫治疗，通过激活或增强人体免疫细胞发挥抗肿瘤的作用。其中，CAR-T免疫疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）由于在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗上有着显著的疗效，被认为是继PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物最有前景的肿瘤治疗方式。

CAR-T的原理是人为修饰T细胞。通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体，使T细胞能够表达出特异性识别肿瘤抗原的抗体，从而激活人体免疫细胞，消灭肿瘤细胞。可以简单理解为在T细胞表面安装一个“探测器”，当探测器检测到肿瘤细胞表面的特异信号，激活T细胞，并引导T细胞杀灭肿瘤细胞。因此，在该原理下，不难发现，关键是要找到一个肿瘤细胞与正常细胞的不同的信号分子，设计出针对该信号分子的“追踪器”。然而，难点在于肿瘤细胞是正常细胞发生基因突变所致，找到截然不同的信号分子难度很高。因此，CAR-T治疗在消灭肿瘤细胞的同时，会一并将正常细胞杀死，副作用过于剧烈，甚至会造成病人死亡。

CD-19仅在B细胞表达、不在体细胞表达的特性使之成为完美的靶点。经过不懈的努力，科学家们最终发现了CD-19这一靶点。由于CD-19仅在未成熟的B细胞表面表达，在体细胞表面不表达，因此可以用于消灭携带CD-19、由B细胞变异的肿瘤，毕竟即使人体缺少B细胞仍然可以生存。这也导致目前利用CAR-T疗法仅可治疗B细胞肿瘤，包括急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤等，但对于其他细胞发生的突变无能为力。