FDA发布新冠疫苗上市标准：保护效力比安慰剂至

6月30日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）发布了《行业指南：COVI9-19预防性疫苗的开发及许可》文件，为帮生物医药企业进行COVID-19预防性疫苗的临床开发和监管机构注册批准提供帮助。

在指南文件中，CDER与行业交流了对COVID-19预防性疫苗在CMC（化学、生产与质量控制）、非临床数据、临床试验、上市后安全性评价等方面的一些考虑。其中最核心的一点是：FDA要求上市的COVID-19预防性疫苗在保护效力上要至少比安慰剂高50%。

目前业内对SARS-CoV-2免疫原性以及疫苗免疫应答的认知还比较有限，这个认知还处于不断积累中。评价免疫原性是疫苗临床开发中非常重要的一部分工作，当前临床试验的目标应该是获取疫苗可以保护接种者免受感染的直接证据。

关于试验人群，FDA要求在临床前数据足够充分后，首个人体临床试验（FIH）和早期小型临床试验（暴露人群10~100人）应当在重度COVID-19风险较低的健康成人中进行。申请人应当收集和评估每个剂量、每个年龄组的初步临床安全性和免疫原性数据，以支持在更大规模和更高COVID-19风险人群中开展临床试验。为获得满足BLA批准的足够充分数据，后期的有效性验证临床试验可能需要招募数千例受试者，包括足够多的伴有其他医学病症等重症COVID-19风险因素的受试者。尽管评估疫苗对无SARS-CoV-2感染史受试者的安全性和效力很重要，但FDA认为评估疫苗对一些无症状的SARS-CoV-2感染阳性受试者的安全性和效力同样重要。

关于试验设计，早期试验主要是通过对受试者随机分组确定候选疫苗和/或接种程序，不要求安慰剂对照、双盲试验。后期试验（包括有效性试验）应采用随机、双盲、安慰剂对照设计。 对试验受试者的随访时间应足够长，最好是至少1~2年。

关于疫苗疗效性，实验室确认的COVID-19 或实验室确认的SARS-CoV-2感染均是可以接受的试验终点事件。FDA同时也推荐了一些主要终点或次要终点（有的未经过假设性验证），定义为出现以下一个以上症状可视为病毒学确认的SARS-CoV-2感染，包括发烧或发冷、咳嗽、呼吸急促或呼吸困难、疲劳、肌肉或身体酸痛、头痛、新的味觉或嗅觉丧失、喉咙痛、淤血或流鼻涕、恶心或呕吐、腹泻。

在统计学方面，为了保证广泛使用的COVID-19疫苗足够有效，FDA要求安慰剂对照试验下的疫苗保护效力在主要终点上要优于安慰剂至少50%。

对于疫苗上市后安全性评价，FDA认为疫苗上市初期会在短时间内被大规模人群集中接种，因此要求申请人应在疫苗上市前就做好药物警戒计划（Pharmacovigilance Plan，PVP)并随着疫苗的BLA一起提交。

FDA指出：基于目前对COVID-19的认知，证明COVID-19疫苗效力最有说服力的方法就是在临床试验疗效终点上证明可以保护接种者免受SARS-CoV-2病毒感染。随着大家对SARS-CoV-2免疫原性的了解加深，特别是在掌握了疫苗产生的免疫应答能够合理预测可以产生足够保护效力时，也可以在现行法案下基于替代终点对申请人提出的上市申请予以加速批准。至于如何设置替代终点，要考虑到疫苗的抗原结构、递送特性、接种后的抗原呈递等因素。因为SARS-CoV-2是一类新型抗原，申请人应就可能使用的临床替代终点与FDA沟通并达成一致。