新研究揭示APOE免疫疗法可减少脑淀粉样血管病和

随着人们年龄的增长，一种称为β淀粉样蛋白（Aβ）的正常脑蛋白常常开始在大脑中聚集成有害的淀粉样蛋白斑块。这种斑块可能是通往阿尔茨海默病痴呆症的第一步。当它们在大脑血管周围形成---这种症状称为脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy）---时，淀粉样蛋白斑块也会提高中风的风险。

几种靶向淀粉样蛋白斑块的抗体已作为阿尔茨海默病的实验性治疗方法进行研究。这类抗体也可能具有治疗脑淀粉样血管病的潜力，不过它们尚未在临床试验中得到评估。但是，所有在阿尔茨海默病临床试验中成功减少淀粉样蛋白斑块的抗淀粉样蛋白抗体（anti-amyloid antibody）也会引起一个令人担忧的副作用：增加脑肿胀和出血的风险。

如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院等研究机构的研究人员鉴定出一种在小鼠体内可以清除脑组织和血管中的淀粉样蛋白斑块而不会增加脑出血风险的抗体。这种抗体靶向淀粉样蛋白斑块的一个次要成分，即载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）。这些研究结果表明，作为一种治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的方法，清除有害的淀粉样蛋白斑块是一种潜在更安全的方法。相关研究结果发表在2021年2月17日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“APOE immunotherapy reduces cerebral amyloid angiopathy and amyloid plaques while improving cerebrovascular function”。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院神经学系主任David Holtzman博士说，“阿尔茨海默病研究人员几十年来一直在寻找减少大脑中淀粉样蛋白的药物，如今我们有一些有希望的候选药物，我们发现它们会导致这种并发症。在临床试验中，每一种移除淀粉样蛋白斑块的抗体都有些不同，但是它们都或多或少地存在这个问题。我们采取了一种靶向APOE的不同方法，它似乎可以有效清除脑组织和血管中的淀粉样蛋白，同时避免这种潜在的危险副作用。”

这种称为淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）的副作用在脑部扫描中可见。ARIA表明炎症引起的大脑肿胀或出血，并可能导致头痛、精神错乱甚至癫痫发作。在抗淀粉样蛋白抗体的临床试验中，大约有20%的参与者会出现ARIA，尽管不是所有的人都有症状。

抗淀粉样蛋白抗体的作用机制是提醒免疫系统注意不需要的物质--淀粉样蛋白斑块---的存在，并引导称为小胶质细胞的炎症细胞清除这些碎片。ARIA似乎是过度活跃的炎症反应的结果。Holtzman和论文第一作者Monica Xiong猜测，一种只针对淀粉样蛋白斑块的一小部分的抗体可能会引起更克制的免疫反应，从而清除脑组织和血管中的淀粉样蛋白斑块，而不会引起ARIA。

幸运的是，这些研究人员手头有一种这样的抗体：一种名为HAE-4的抗体，它靶向是一种特定形式的人类APOE并引发脑组织中淀粉样蛋白斑块的清除，这种APOE稀疏地存在于淀粉样蛋白斑块中。为了确定HAE-4是否也能清除脑血管中的淀粉样蛋白，他们使用了经过基因改造后携带编码人类淀粉样蛋白和一种与有高风险患阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病相关的APOE4形式的基因的小鼠。当这样的小鼠大约6个月大时，它们的脑组织和脑血管中就会出现大量的淀粉样蛋白斑块。

实验表明，用HAE-4治疗这些小鼠8周，可减少脑组织和脑血管中的淀粉样蛋白斑块。这种治疗还显著提高了脑血管按需扩张和收缩的能力，这是血管健康的重要标志。

脑血管中的淀粉样蛋白斑块是危险的，这是因为它们可能导致堵塞或破裂，从而引发中风。这些研究人员比较了用HAE-4或一种在3期临床试验中用于治疗阿尔茨海默病的称为aducanumab的抗淀粉样蛋白抗体治疗8周的小鼠中的脑出血的数量。这些小鼠的轻微脑出血处于基线水平，这是因为它们的遗传易感性导致血管中淀粉样蛋白的积累。然而，aducanumab显著增加这些小鼠的脑出血数量，而HAE-4则没有。

进一步的研究显示，HAE-4和aducanumab最初引起的针对淀粉样蛋白斑块的免疫反应强度相类似。但是，用这种抗APOE抗体（HAE-4）治疗的小鼠在两个月内消除了炎症，而用这种抗淀粉样蛋白抗体（aducanumab）治疗的小鼠持续存在炎症。

Holtzman说，“有些人得了脑淀粉样血管病，却从来没有得过阿尔茨海默病痴呆症，但是他们可能会患上中风。脑血管中淀粉样蛋白的堆积可以通过控制血压和其他事情来管理，但没有特定的治疗方法。这项研究是令人兴奋的，这是因为它不仅表明我们可以在动物模型中治疗这种疾病，而且我们还可能能够在没有其他抗淀粉样蛋白药物的副作用的情况下进行治疗。”

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