2021年基因治疗领域面临的5个重要问题

编译 | newborn

三年前，美国FDA授予了一项里程碑式的批准，准许Luxturna用于治疗一种可导致失明的遗传性视网膜疾病（IRD）。这是美国市场第一款真正意义上的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临，同时也点燃了基因治疗市场的热火。

从那时起，该机构又批准了另一款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma，并为数十家生物技术和制药公司开始对其他基因疗法进行临床测试开了绿灯。目前，治疗一系列疾病的基因疗法，包括血友病、镰状细胞病和几种肌营养不良症，已经进入临床试验，同时新的科学也正在不断激励研究。

然而，在一系列监管和临床上的挫折让乐观情绪蒙上阴影之后，进入2021年，基因治疗领域面临着一些重大问题。国外生物制药网站BioPharma Dive近日发表文章指出，今年，科学家、制药商和投资者将面临5个重要问题。

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最近的挫折是对基因治疗领域的警告信号吗？

在去年，行业人士普遍预计，FDA会批准一款备受关注的基因疗法Roctavian，该药用于治疗A型血友病，这是一种更常见的血液疾病。然而，该机构在8月份却出人意料地拒绝批准Roctavian，并要求其开发商BioMarin收集更多数据。

之后的一天，Audentes Therapeutics报道了第三起临床试验参与者在接受其治疗一种罕见神经肌肉疾病的基因疗法后死亡的消息。这场悲剧让人们回想起过去基因治疗的安全恐慌，尽管目前正处于人体临床试验的基因疗法总体上看起来是安全的。

不到5个月，基因治疗领域又遭遇了2次挫折。UniQure正在探索一名研究志愿者的肝癌是否是由其针对B型血友病的基因疗法所引起。而该行业的顶级开发商之一Sarepta在披露一项关键研究未达到主要目标之一后，其针对杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法也面临重大质疑。

在每一个案例中，涉及的制药商都给出了乐观的解释和理由。BioMarin仍然希望能获得监管批准；Audentes的临床试验现在已被FDA批准恢复测试；UniQure认为癌症病例不太可能与治疗有关；Sarepta认为其阴性数据是研究设计的原因。

但综上所述，这些进展有力地提醒了人们，基因治疗仍然面临着风险和不确定性。这四起事件也突显出人们对一次性基因治疗的担忧挥之不去。例如，在拒绝批准Roctavian时，FDA担心血友病患者最初获得的巨大治疗益处可能会随着时间的推移而减弱。与此同时，Audentes研究中的死亡事件再次对超高剂量基因治疗提出了警告。长期以来，研究人员一直在寻找替换或改变基因可能导致癌症发生的证据，特别是在21世纪初的一项基因治疗研究中，4个婴儿患上了白血病。而Sarepta的阴性结果令人惊讶，因为显著生物学益处的早期迹象似乎并没有转化为所有患者的显著功能改善。

专家们仍然相信基因疗法能够兑现其潜力。但最近的事件表明，到达这一步可能需要比一些人预期的时间更久一些。

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FDA提高标准了吗？

基因治疗是一种复杂的治疗方法，有着严格的制造标准。例如，在Spark申请Luxturna批准的约6万页申请中，大部分涉及业内称为“化学、制造和控制（CMC）”的内容。

相比之下，基因疗法的治疗依据对于开发人员针对的许多罕见单基因疾病更为明确。如果一个基因突变导致疾病，替换或以其他方式处理该基因应该带来很大的益处。

在2020年1月，FDA一口气发布了8份关于基因治疗的行业指导文件，包括CMC，表明该机构正在密切关注基因（和细胞）疗法制造业。Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio在被要求提供生产流程的新细节后，均被迫修改了其基因治疗项目的开发时间表。FDA对这些公司表示，必须提高标准。

对此，FDA官员则表示，大量的数据请求是通过临床测试的公司数量急剧增加的结果。

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基因编辑股是否过热？

Chardan分析师Geulah Livshits指出，虽然寻求替代基因的疗法遭遇了重重挫折，但2020年对于旨在编辑基因的疗法来说是“变革性的一年”。CRISPR基因编辑已经被广泛认为是一项科学突破，随着两位早期的先驱珍妮弗·道德纳（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）获得诺贝尔化学奖，CRISPR基因编辑获得了更高的声望。