颠覆传统！科学家找到打开人体“燃脂”开关的

众所周知，人体内存在白色脂肪（WAT）和棕色脂肪（BAT）两类脂肪，前者是造成肥胖的“元凶”，而后者则是肥胖的“克星”，在低温或化学刺激下，能够通过脂肪酸氧化和生热作用促进白色脂肪的分解，加快新陈代谢。

也就说是，如果能够开发出一种药理激活棕色脂肪的方法，肥胖人士即使不运动也能够达成减肥目标。然而悲伤的是，目前药理激活人体BAT的实验往往都以失败告终。

最近，来自丹麦哥本哈根大学和加拿大舍布鲁克大学的研究人员终于找到了打开人体内“燃脂”开关的有效方法，这将有助于人们开发出用于治疗肥胖症以及2型糖尿病的全新疗法。相关研究报告于当地时间8月4日发表在《Cell Metabolism》上。

doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.005

说到棕色脂肪的燃脂效果，就必须得提到β肾上腺素受体（β-AR），它介导了包括糖酵解和脂肪分解在内的代谢变化。该受体分为β1、β2以及β3三个亚型，其中β3-AR此前被证实是激活小鼠体内的BAT消耗多余能量、改善代谢健康的关键，正因为如此，人们认为该受体很可能也在人体中发挥着同样的作用。

不过，近年来β3-AR激动剂Mirabegron（一种用于治疗膀胱过度活动症的药物）在治疗肥胖症的临床实验中却表现不佳。在这项新研究中，研究人员对其中的原因进行了探索。

错误的BAT靶点

首先，研究人员对Mirabegron在激活BAT和促进人体全身能量消耗方面的作用进行了研究。在对比了身材苗条的健康人士在低温环境（18℃）以及Mirabegron刺激下的BAT氧化代谢情况后，研究人员发现，低温环境导致的BAT活跃程度远超最高允许剂量（200ug）下Mirabegron介导的效果。

在低温环境、低剂量（50ug）和高剂量（200ug）Mirabegron下人体激素和代谢物浓度

同时，研究人员发现，最高允许剂量（200ug）下mirabegron增加的86%的能量消耗实际上与BAT激活无关，并且细胞内脂解后释放的总脂肪酸有很大比例的仍然保留在原位并最终在脂解的主要部位重新酯化。也就是说，β3-AR可能并不是激活BAT的开关。

于是，研究人员从先前的一项研究中获取了来自人深颈区BAT细胞的RNA测序数据，并将其与小鼠中获得的BAT数据进行了对比，结果表明，β3-AR（ADRB3）是小鼠BAT中主要的β-AR亚型，在人体中几乎无法检测到，而β2-AR（ADRB2）则在人体BAT中大量存在，随后是β1-AR（ADRB1）。

通过RNA测序分析确定深颈部脂肪组织活检中三种β-AR亚型的相对基因表达

β2-AR才是激活人BAT的关键

难道，小鼠和人类的BAT“解锁”方式不同？为了验证这一点，研究人员观察了有和没有β2-AR拮抗剂ICI-118551情况下，由β2-AR激动剂formoterol、β3-AR激动剂mirabegron培养的人永生化细胞的最大脂解反应，发现与formoterol相比，mirabegron需要达到更高浓度才能够产生最大的脂溶反应，并且ICI-118551能够抑制该反应。这些结果说明，β2-AR或许才是激活人体BAT的关键。

在随后的实验中，研究人员从四个志愿者身上获取了BAT细胞并敲除了ADRB2 中的小干扰RNA（siRNA），此时ADRB2 mRNA水平被有效降低。在这样的情况下，去甲肾上腺素和β2-AR激动剂formoterol介导的BAT细胞非偶联呼吸显著下降，说明BAT产热功能下降。另外，研究人员同时对三种β-AR受体进行瞬时敲除，发现仅在ADRB2敲除的情况下，去甲肾上腺素刺激的非偶联呼吸减少。

棕色脂肪细胞β2-AR敲除削弱产热效果

该报道的通讯作者、哥本哈根大学卫生与医学院副教授Camilla Schéel认为，这一发现具有明确的治疗应用。“棕色脂肪的激活会消耗卡路里，提高胰岛素敏感性，甚至影响食欲。我们的数据揭示了解锁人类这些功能的先前未知的关键，这可能会对于患有肥胖症或2型糖尿病的人来说意义重大”。