Nature最新报告称外泌体疗法不久将用于临床

大约50年前，有科学家注意到，培养液中的细胞会“脱落”未知功能的小囊。之后的研究发现，这种被称为胞外囊泡或外泌体的结构可将RNA、蛋白质和其它分子从初始细胞运载到相邻细胞，在细胞交流中发挥了重要作用。从最初被认为是一种奇特的生物学现象，到现在被用作药物递送载体，外泌体越来越受关注。

MD Anderson癌症中心的研究人员Raghu Kalluri是外泌体领域的一员，在尝试揭示外泌体相关生物学机理的同时，他也在思考如何将外泌体开发成一种治疗产品。

2015年，Kalluri与人联合创办了Codiak Biosciences，这是首个开始外泌体疗法（exosome-based therapeutic）临床试验的公司。其领先产品exoSTING由经改造后腔内运载了小分子STING激动剂的外泌体组成。今年10月，Codiak启动了exoSTING针对晚期实体瘤的I/II期临床试验。公司的另一重要候选产品exoIL-12是一种经工程改造后在其表面表达促炎IL-12的外泌体，该产品目前正在早期皮肤T细胞淋巴瘤患者中开展I期临床试验。

表1 部分在研工程外泌体疗法

来源：Nature Reviews Drug Discovery

其他生物技术公司也在采用不同途径开发外泌体疗法，利用不同来源的外泌体，不同的工程改造技术，使外泌体携带不同的载荷（表1）。近几年，一个非常明显的现象是，这些致力于外泌体疗法开发的生物技术公司吸引了越来越多制药巨头的合作。例如，总部位于英国牛津的Evox Therapeutics在今年3月与Takeda达成了开发罕见病外泌体疗法的合作，6月与礼来达成了开发针对神经病学靶点的外泌体疗法的合作。

总部位于波士顿的公司PureTech先前与罗氏达成了合作，研究如何将从牛奶中分离出的外泌体开发为一种口服递送核苷酸疗法（nucleotide-based therapies）的手段。不过，这一为期两年的合作关系于2020年结束，PureTech现在正独自进行这项研究。

独特优势

自20世纪70年代以来，科学家们一直在优化药物递送系统。LNPs、聚合纳米颗粒和无机纳米颗粒等递送平台被用于递送药物到特定的细胞或器官中。目前，已有超过20款纳米药物（nanomedicines）获FDA批准上市，适应证包括癌症、丙型肝炎和血友病等。尽管聚合纳米颗粒和无机纳米颗粒可携带多种载荷，但大多数成功的纳米疗法携带了化疗药物和其它小分子。外泌体的尺寸与纳米颗粒相似(约30-150nm)，比AAVs更大。MIT的化学工程师、药物递送领域的大牛Bob Langer指出，相比现有的递送平台，有3个关键特征可以使外泌体更加有优势：免疫原性更低、毒性更低、更能跨越血脑屏障(BBB)等生物屏障。

由于外泌体的免疫原性较低，它们可能特别适用于重复给药。由病毒载体（如AAVs）递送的基因疗法如果重复给药，会导致抗病毒免疫反应，且临床前工作表明，患者能够接受的给药次数是有限的。纳米颗粒也是如此，人体最终会将其识别为外来物质。

能穿越BBB对于递送载体来说也是非常关键的优势。在2011年发表于Nature Biotechnology上的一篇论文中，牛津大学的Matthew Wood及其同事揭示，静脉注射神经元归巢肽标记的外泌体能够穿越小鼠血脑屏障，并递送足够的siRNA来显著降低BACE（阿尔茨海默症的一个潜在靶点）的表达。基于这些数据，Wood与人联合创办了Evox。Evox目前正在修饰外泌体，以增加其通过血脑屏障递送siRNA的能力。Evox也在优化外泌体递送蛋白或mRNA的能力，以治疗罕见疾病。

不同应用

Codiak的首席执行官Doug Williams则指出，外泌体平台的灵活性以及可针对不同应用优化载荷的能力非常关键。Codiak对外泌体进行设计后，使其能被肿瘤中的抗原呈递细胞吸收，能保留在注射部分，不被网状内皮系统吸收。Codiak两款领先的处于临床开发阶段的候选产品（exoSTING和exoIL-12）都被开发用于恢复免疫系统识别和杀死癌细胞的能力。该公司还拥有其它处于临床前开发阶段的免疫调节外泌体。

Kalluri目前专注于使用外泌体来靶向RAS（癌症中最常见的突变蛋白之一）。虽然在RAS领域研发进展最快的是靶向G12C突变（该突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸）的小分子，但Kalluri将目光投向了G12D突变体。这种突变常见于胰腺癌。而研究显示，胰腺特别擅长“吸收”通过静脉注射递送的外泌体，Kalluri含KRASG12D siRNA的外泌体在胰腺癌模型中改善了生存。由MD Anderson癌症中心开展的一项I期临床试验已经开始。