Nature最新报告称外泌体疗法不久将用于临床(2)

PureTech采取了不同的方法，其目标是使用口服递送的外泌体将表达载体（expression vectors）运输到胃肠道细胞中。然后，这些细胞将在原地生产治疗性蛋白，并通过淋巴系统将这些蛋白质释放到循环中。PureTech的CSO Joe Bolen认为，口服给药因简单极具吸引力，可能增加患者对任何药物的依从性。不过，将外泌体通过口服递送到胃肠道细胞中还有另一个优势，即起点到目标细胞之间没有免疫细胞。相比之下，大多数通过静脉注射递送的纳米疗法在到达其他目标细胞之前，都会被肝脏中的吞噬细胞吸收和破坏。

利用外泌体运送更复杂的货物，如蛋白质和抗体，也是可能的。Evox正在让他们的外泌体装载治疗性蛋白，以弥补罕见代谢性疾病(如尿素循环紊乱)的遗传缺陷。

生产挑战

外泌体作为一种新型平台，不仅面临着科学方面的挑战，同时也面临着实践上的挑战，比如外泌体的生产制造问题。

在历史上，科学家们曾利用超速离心法纯化外泌体，这是一个费力、耗时的过程，无法用于大规模生产。而现在，Codiak公司已经用基于色谱和过滤的技术取代了超速离心。也正是因为在生产改进方面先人一步，公司的领先候选产品迅速进入了I期临床试验。“我们从一开始就认为，如果不能大规模生产，就不是一种药物。”CEO Williams说道。

同样较早寻找生产解决方案的还有PureTech。该公司也开发了一种简单的纯化方法，可以产生足够的外泌体用于临床。在早期，PureTech使用超速离心法每周能分离出约1014个外泌体。现在，利用专有的纯化方法，约3天就能产生约1017个外泌体。Bolen估计，在临床中，患者每一剂需要大约1013个外泌体。

此外，值得一提的是，PureTech使用的外泌体从乳清(一种经常被丢弃的奶酪生产副产品)中纯化而来，而不是从生物反应器中昂贵的哺乳动物细胞培养物中，因此成本更低。这种独特来源的外泌体的安全性也令PureTech放心，因为来源本来就是可食用的。

未来前景

现在，所有的目光都聚焦在Codiak及其首个基于外泌体的疗法上。大家都想知道，外泌体疗法在临床上是否可行。如果Codiak的候选产品被证明是安全的，那么外泌体领域将集体松一口气。之后的努力也将会转向提高疗效、改善组织选择性以及筛选最佳载荷等方面。

“尽管外泌体疗法还处于早期阶段，但我认为它们是令人兴奋的。”Langer教授说道。

如果外泌体能够有效地将核苷酸疗法递送到特定的组织中，将开启基因医学的新时代，这一领域迄今为止一直受到递送问题的阻碍。此外，理论上，病毒也可以被“装进”外泌体，保护AAVs不受免疫系统的影响，并使大量整合或非整合的DNA片段能够重复给药到特定组织中。甚至靶向细胞内蛋白质的抗体理论上也可以被“装进”外泌体中。

“外泌体领域目前的竞争是，如何最好的利用它们。虽然大多数早期应用集中在核苷酸疗法的递送上，但外泌体可能还有更广泛的功能。” Kalluri说道。

领导Evox的Tony De Fougerolles则表示，目前外泌体领域呈现的所有这些机会让他想起了2004年左右的RNA干扰(RNAi)领域，当时科学家们对开发RNAi疗法充满期待。而现在，所有业界预测能够用外泌体做的事情（如siRNA肝外递送，mRNA的安全重复递送、基因编辑、AAV重复给药）都有可能完全改变这些领域。