科学家深度解析肠道干细胞自我更新和分化的基

近日，一篇刊登在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Non-canonical Wnt/PCP signaling regulates intestinal stem cell lineage priming towards enteroendocrine and Paneth cell fates”的研究报告中，来自德国环境健康研究中心等机构的科学家们通过研究解开了肠道干细胞自我更新和分化的分子机制。肠道在调节机体代谢和与多种疾病相关的异常表现上扮演着关键的角色，比如影响全球数百万人机体健康的肥胖、糖尿病、结肠炎和结直肠癌；通过刺激来自肠道干细胞的特定肠内分泌细胞的形成来早期靶向作用内分泌功能障碍或许有望作为一种治疗糖尿病的再生医学疗法，基于此，详细阐明肠道干细胞系的谱系结构以及调节招募不同肠道细胞类型的特殊信号就显得尤为重要。

为何肠道对机体健康研究如此重要？研究者Heiko Lickert说道，作为机体的消化和最大的内分泌系统，肠道在机体能量的调节和葡萄糖平衡上扮演着重要角色，肠道的功能是由专门的细胞来完成的，这些细胞每隔3-4天就会从肠道干细胞中不断产生并更新；比如，所谓的肠道内分泌细胞就能产生20多种不同的激素，并向大脑和胰腺发送信号来调节食欲、食物摄取、胃的排空和来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。

另外一项重要的肠道功能是通过所谓的潘氏细胞（Paneth cells）来发挥的，这些细胞能够产生防御素并保护机体抵御外来病原体的入侵；因此，肠道功能异常与多种疾病有关这就毫不奇怪了，比如慢性炎症、结直肠癌、糖尿病等影响着全球数百万人健康的疾病。文章中，研究人员深入理解了肠道干细胞如何持续更新并以前所未有的单细胞分辨率不断产生特殊的细胞类型，如今研究人员就能够描述每个肠道细胞的潜在祖细胞群，而且他们指出，每个谱系的肠道干细胞都能够产生单能性的祖细胞。

此外，研究人员还识别出了一种特定的肠道干细胞生境信号通路（Wnt/planar细胞极性通路），其能调节肠道干细胞的自我更新和谱系决策。这一点非常重要，因为肠道干细胞能够无限更新并维持肠道功能和组织的屏障，机体有着6米长的上皮组织，而且每天会产生超过1亿个细胞，此外，这些细胞能够分化为每一种细胞类型，因此，这种自我更新或谱系决策过程的失败所导致慢性疾病的风险是相当高的。

利用专业的术语来讲，研究人员能够描述一种详细的肠道干细胞谱系树，并能识别出一种新的生境信号；为了获得这些突破性的成果，研究人员利用不同的报告小鼠谱系，结合全基因组和靶向性的单细胞基因表达分析，对罕见的肠道谱系进行时间分辨谱系标记，并分析肠道干细胞的谱系决策机制。他们共分析了6万个肠道细胞，为了分析这一数据集，研究人员利用新开发的机器学习技术自动识别出了基因表达空间的分支谱系和关键影响因素，相关研究结果具有广泛的适用性，其对于癌症、炎症、结肠炎、肥胖和糖尿病研究同样重要。

最后研究者Heiko Lickert说道，本文研究挑战了当前的模式，并推进了深度理解肠道干细胞自我更新、异质性和谱系招募的过程；如今我们就能利用基本的知识来绘制出慢性疾病发病期间肠道干细胞谱系分配和分化的改变情况，相关研究结果或能帮助我们通过靶向作用祖细胞来开发针对特定疾病的疗法，比如再生在疾病进展过程缺失的特定细胞，或者识别并根除肠道癌细胞等。

参考资料：

【1】Bottcher， A.， Büttner， M.， Tritschler， S. et al. Non-canonical Wnt/PCP signalling regulates intestinal stem cell lineage priming towards enteroendocrine and Paneth cell fates. Nat Cell Biol 23， 23–31 (2021). doi：10.1038/s41556-020-00617-2

【2】Uncovering basic mechanisms of intestinal stem cell self-renewal and differentiation

by Helmholtz Zentrum München