Science：重大进展 微管蛋白糖基化控制精子运动机

每个真核细胞的一个重要组成部分是细胞骨架。微管是由一种叫做微管蛋白的蛋白组成的小管，是细胞骨架的一部分。纤毛和鞭毛，是我们身体中大多数细胞中伸出的天线状结构，含有许多微管。鞭毛的一个例子是精子的尾巴，它是雄性生育的重要条件，因而也是有性繁殖的重要条件。鞭毛必须以非常精确和协调的方式跳动，才能使精子逐步游动。如果做不到这一点，就会导致雄性不育。

在一项新的研究中，来自法国巴黎居里研究所、巴黎科钦研究所、德国马克斯-普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所、波恩大学和意大利米兰人类技术中心等研究机构的研究人员如今发现微管蛋白的一种特殊的称为糖基化（glycylation）的酶修饰是让精子保持直线游动的关键。这些发现提示着对这种修饰进行干扰可能是人类某些形式的男性不育症的根源。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science期刊上，论文标题为“Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility”。

我们体内的细胞利用我们的DNA文库提取蓝图，这些蓝图包含构建结构和称为蛋白的分子机器的指令。但故事并没有到此为止：蛋白可以被酶修饰。这类修饰的发生早已为人所知，但令人惊讶的是，它们的功能在许多情况下却不为人所知。我们缺乏深入了解的一个很好的例子是微管蛋白发生修饰所发挥的作用。微管是用于在细胞中制造支架的长丝。虽然微管在我们体内的所有细胞中高度相似，但是它们履行着各种各样的功能。微管最专业的功能之一是在精子尾部或鞭毛中发现的。精子鞭毛对男性的生育能力和有性繁殖至关重要。它们必须以一种非常精确和协调的方式跳动，以使精子逐步游动，如果做不到这一点，就会导致男性不育。为了使精子保持直线游动，酶对微管蛋白的修饰是必不可少的。其中的一种修饰被称为糖基化，是迄今为止对微管蛋白的修饰中探索最少的一种。

这些研究人员对糖基化进行了仔细研究。他们发现，在没有这种微管蛋白修饰的情况下，鞭毛的跳动方式会被扰乱，导致精子大多绕圈游动。论文第一作者、巴黎居里研究所的Sudarshan Gadadhar解释说，“精子鞭毛的核心是由微管组成的，还有数以万计的称为动力蛋白（dynein）的微小分子马达，这些分子马达使得这些微管有节奏地弯曲，从而产生一波又一波的运动和转向。这些动力蛋白的活动必须是紧密协调的。在没有糖基化的情况下，它们变得不协调，结果就是我们突然看到精子在绕圈游动。”

为了找到答案，这些研究人员培育出缺乏对微管进行糖基化的酶的小鼠品系。论文共同通讯作者、巴黎居里研究所研究员Carsten Janke说，“我们在微管缺乏糖基化的小鼠的精子上观察到了功能性缺陷，从而导致生育能力下降。由于作为模型系统的小鼠已知具有强大的生育能力，人类的类似缺陷可能会导致男性不育。”

为了找出为什么缺乏糖基化导致精子运动能力受到干扰和雄性不育，这些研究人员使用低温电子显微镜来可视化观察精子鞭毛及其分子马达的分子结构。对突变精子鞭毛的分析显示，这种鞭毛是正确构建的，但是这种突变干扰了纤毛轴动力蛋白---为鞭毛跳动提供动力的分子马达---的协调活动。这就解释了为什么精子细胞的游泳会受到干扰。

为什么这一发现如此重要？同为论文共同通讯作者的马克斯-普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的Gaia Pigino和欧洲高级研究中心的Luis Alvarez总结道，“这项研究表明糖基化对鞭毛的动力蛋白的控制是多么重要，是微管修饰如何直接影响细胞中其他蛋白的功能的一个典型例子。我们的研究结果提供了直接的证据表明微管通过微管蛋白修饰的密码，在调节基本生物过程中起着积极的作用。此外，这项研究还指出了男性不育症的一个新机制。由于精子鞭毛是我们体内众多类型的纤毛之一，我们预计类似的微管蛋白修饰在各种纤毛相关功能中都很重要。因此，我们的研究为深入了解多种疾病打开了一扇门，如发育障碍、癌症、肾脏疾病或呼吸疾病和视觉疾病。”

参考资料：

1.Sudarshan Gadadhar et al. Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility. Science, 2021, doi:10.1126/science.abd4914.

2.Keeping sperm cells on track

https://phys.org/news/2021-01-sperm-cells-track.html