NK细胞图鉴（二）

靶向CD8+T细胞的免疫检查点阻断疗法正在推动癌症临床治疗的一场革命，而越来越多的证据表明，NK细胞有望成为用于开发下一代癌症免疫疗法的“主力军”。

来源：Nature Reviews Cancer

6月24日，来自澳大利亚莫纳什大学的3位科学家在Nature Reviews Cancer上最新发表了一篇题为“The cancer–natural killercell immunity cycle”的综述文章，讨论了有关“NK细胞是保护性抗肿瘤免疫反应中一种关键免疫组成”的近期临床证据，分析了癌症-NK细胞免疫循环（cancer–NK cell immunity cycle）的主要阶段，概述了25种肿瘤类型中NK细胞基因表达的预后价值。此外，研究者们还讨论了NK细胞的角色如何随着肿瘤进展而演变，为靶向NK细胞来增强癌症免疫治疗响应率提供了新的机会。

该综述中的几张图清晰概述了“肿瘤细胞与NK细胞的相互作用”、“癌症中NK细胞的预后价值”、“NK细胞介导肿瘤免疫编辑和逃逸”等方面的信息。

一、肿瘤细胞与NK细胞的相互作用

来源：Nature Reviews Cancer

上图是已知的主要NK细胞受体及其对应的肿瘤细胞配体的示意图。成熟的人类NK细胞会表达一系列的种系编码的刺激性和抑制性受体。肿瘤配体和NK细胞受体的表达水平决定了NK细胞是否会杀伤肿瘤细胞。一些被研究的较为深入的受体-配体对包括NKG2D-MIC/ULBP、LFA1-ICAM1、NKp30-B7-H6、CD28H-B7-H7、NKp44-HLA-DP、CD2-CD58、2B4-CD48、DNAM1/TIGIT/CD96-CD155/CD112、KIR2DL1/KIR2DL2/KIR2DL3-HLA-C、NKG2A/NKG2C-HLA-E等。

NK细胞还会表达多种激活的细胞因子（如IL-15、IL-21、IL-18和IL-12）的受体，以及免疫抑制因子（如TGF-β、activin-A）的受体。这些受体的平衡也影响着NK细胞受体信号的整合，最终控制NK细胞的激活与肿瘤细胞裂解。

二、癌症中NK细胞的预后价值

ACC：肾上腺皮质癌；BLCA：膀胱尿路上皮癌；BRCA：浸润性乳腺癌；CESC：宫颈鳞状细胞癌(和宫颈腺癌)；CHOL：胆管癌；DLBC：弥漫性大B细胞淋巴瘤；GBM：胶质母细胞瘤；HNSC：头颈部鳞状细胞癌；KICH:肾嫌色细胞癌；KIRC：肾透明细胞癌；KIRP：肾乳头状细胞癌；LAML：急性髓系白血病；LGG：低级别胶质瘤；LIHC：肝细胞癌；MESO：间皮瘤；PRAD：前列腺腺癌；READ：直肠腺癌；SARC：肉瘤；TGCT：睾丸生殖细胞肿瘤；THCA：甲状腺癌；THYM：胸腺瘤；UCEC：子宫内膜癌。（来源：Nature Reviews Cancer）

上图显示，皮肤黑色素瘤（SKCM）、肺腺癌(LUAD)等癌症因编码多种NK细胞受体及其相关细胞因子和配体的基因，以及编码影响淋巴细胞活性的细胞因子的基因高表达，往往具有较好的预后。相反，一些癌症类型，如葡萄膜黑色素瘤（UVM）显示出了与这些基因高表达相关的较差的预后。

三、癌症-NK细胞免疫循环

来源：Nature Reviews Cancer

NK细胞在癌症发生和发展过程中发挥多种免疫功能。

Sep 1：NK细胞负责识别处于应激或早期转化状态的细胞，能够直接杀伤敏感细胞（激活性配体/抑制性配体比率较高的细胞）。

Sep2和Sep3：由于NK细胞优先杀伤敏感细胞，因此肿瘤进化出了应对策略，减少对NK细胞敏感的肿瘤变体的数量（Sep2），增加对NK细胞耐药的肿瘤变体的数量（Sep3）。

Sep4：最终的结果是原发性肿瘤的形成，这种肿瘤可能通过调节肿瘤配体的表达或通过形成免疫抑制肿瘤微环境（这种微环境由骨髓来源的抑制性细胞浸润和/或产生驱动）来逃避NK细胞的免疫监视。

Sep5：如果肿瘤及其微环境的进化导致NK细胞配体或因子的重新表达(step 5a)， NK细胞还能够通过趋化因子(如XCL1和XCL2)的产生驱动肿瘤炎症，使肿瘤成为免疫学上的“热肿瘤”。如果这一步没有发生，那肿瘤依然是免疫学上的“冷肿瘤”(step 5b)。

Sep6：传统的1型树突状细胞(cDC1s)可被招募到“热肿瘤”中，然后将肿瘤新抗原(NeoAgs)呈递给淋巴结中的CD8+T细胞。