NK细胞图鉴（二）(2)

Sep7和Sep8：接着，新抗原特异性（neoantigen-specific）CD8+ T细胞会迁移到表达NK细胞来源的CC-趋化因子配体5(CCL5)的免疫学“热肿瘤”中，引发抗肿瘤免疫（Sep7），导致肿瘤消退（Sep8）。

Sep9：活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞会产生干扰素-γ (IFN-γ)，后者会诱导肿瘤细胞上抑制性配体（如PD-L1）的表达。CD8+T细胞调节性受体PD-1与PD-L1相互作用后会损害CD8+T细胞的抗肿瘤反应，导致肿瘤抵抗。

Sep10：不过，这种肿瘤抵抗可以通过免疫检查点阻断疗法（PD-1/PD-L1抗体）来克服，这些抗体可以恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫(step 10a)。然而，在许多病例中，肿瘤对免疫检查点阻断治疗没有反应(step10b)。

Step 11：在某些情况下，最初对免疫检查点阻断疗法有反应的肿瘤可通过使编码向CD8+ T细胞呈递新抗原所需蛋白（如JAK1、JAK2、β2-microglobulin）的基因发生突变来进化出耐药性。

Step 12：由于对免疫检查点阻断疗法耐药可能与主要组织相容性复合体I类(MHC-I)丢失有关，因此，对免疫检查点阻断疗法耐药的肿瘤可能对NK细胞免疫更加敏感，提示了一个新的治疗方向——靶向NK细胞。（补充知识：正常情况下，当T细胞将癌细胞表面呈现的一种肽片段（即抗原）识别为外来物时，就会触发免疫反应。而细胞毒性T细胞表面T细胞受体（TCR）对肿瘤抗原的这种识别依赖于癌细胞表面上MHC-I类分子对抗原的呈递。越来越的研究显示，MHC分子失去呈递肿瘤抗原的能力也是癌细胞逃避免疫系统攻击的一种解释。而由于MHC-I是NK细胞抑制性受体的一个配体，因此，靶细胞上MHC-I分子的减少或缺失可降低源于NK细胞的抑制性信号的强度，促进NK细胞的激活。）

由于“冷肿瘤“或不响应免疫检查点阻断疗法的肿瘤无法释放抗肿瘤免疫力，这些肿瘤类型可能会获益于基于NK细胞的治疗途径，这类治疗的目的是增加肿瘤炎症，重启step 5a中的癌症-NK细胞免疫循环。

四、NK细胞介导的肿瘤免疫编辑和逃逸

来源：Nature Reviews Cancer

上图a显示，细胞转换的早期事件能够诱导激活性NK细胞受体（MICA、MICB、B7-H6、CD58、ICAM1）相应的配体的表达，并改变抑制性self-ligands（HLA-C和HLA-E）的表达。强烈的致癌事件可能导致大量对NK细胞具有不同免疫原性的肿瘤细胞，这种对NK细胞免疫原性的差异是基于激活性和抑制性配体的平衡，以及可溶性因子（诸如IL-15一样的刺激性细胞因子）或免疫抑制因子（NK细胞受体裂解的肿瘤配体或TGF-β）的产生。

NK细胞敏感性肿瘤变体（绿色肿瘤细胞，这些细胞中激活性配体或因子的表达强于抑制性配体或因子的表达）在遭遇成熟的NK细胞后会优先被杀死，从而形成经NK细胞“编辑“过的肿瘤细胞池（NK cell ‘edited’ pool of tumour cells）。图b显示，在NK细胞“编辑“过的肿瘤细胞池中，对NK细胞抵抗的肿瘤变体（紫色肿瘤细胞，这些细胞中激活性配体或因子的表达弱于抑制性配体或因子的表达）将会进化，并且随着时间的推移，如果NK细胞的抗肿瘤活性保持不变，它们就会成为主导性的肿瘤细胞克隆，导致NK细胞“逃逸”肿瘤细胞池的形成。

五、过继NK细胞疗法

CAR-T细胞疗法在治疗复发难治性白血病方面的成功，以及可用于制造复杂细胞治疗产品的新兴基因修饰技术的兴起导致了过继细胞治疗领域的爆发。不过，一些局限性阻碍了CAR-T细胞疗法的广泛应用，包括物流、交货周期、生产自体产品的成本、潜在的毒性（例如，细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS))、与管理这些毒性有关的间接成本、对实体肿瘤疗效有限。为了克服这些障碍，业界对同种异体CAR产品进行了快速投资，包括同种异体CAR-T细胞，CAR-巨噬细胞以及CAR-NK细胞。NK细胞产品的主要优势在于，在同种异体的情况下，NK细胞被认为是安全的，因为它们不会导致CRS、ICANS或移植物抗宿主病(GvHD)，因此可以作为完全“现货型”产品使用。这无疑将降低生产的直接成本（因为它可以批量生产，而不是针对每个患者进行个性化生产)，以及与物流和患者监控相关的间接成本。