维生素C的故事4 - 癌症与COVID-19

维生素C与癌症治疗

早在三十年代就有人建议维生素C有抗癌作用。七十年代初大科学家鲍林开始专研维生素C，除了倡导使用大剂量维生素C来促进健康长寿、预防普通感冒，鲍林还提出了使用超高剂量维生素C治疗癌症的可能性。他和英国医生Cameron一起使用高剂量维生素C输液辅助治疗晚期癌症病人。这项临床实验有100晚期癌症病人参加，这些病人除了他们即定的标准治疗外还增加通过输液给予病人10克/每天维生素C。连续输液十天后改用口服10/每天维生素C，对照组则是1000使用标准化疗的晩期癌症病人。这里晚期癌症病人定义为医生诊断的不可治疗晚期癌症（untreatable terminal cancer patients)。他们的结果显示，在标准治疗基础上外加超高剂量维生素C可以延长晚期病人的生命大约4.2倍，平均比对照组多活300天或者更长。在维生素C治疗的组中22%的终端晚期病人成活超过一年，而对照组中成活超过一年的只有0.4%。这项临床实验的结果发表在PNAS上。

最初鲍林的结果很鼓舞人心，很快梅奥诊所（Mayo clinic)用维生素C进行了双盲临床实验。这项临床实验招募了150人，在标准治疗基础上治疗组给予口服10克/每天维生素C、对照组给予10克/每天乳糖，结果发现维生素C组并不比对照组癌症进展减慢成活时间更长。梅奥的结果发表在最权威的医学杂志新英格兰医学上。鲍林和梅奥对维生素C治疗癌症的临床实验结果发生了激烈的争执，互相责怪对方临床实验设计有问题。鲍林指责梅奥临床实验仅通过口服给药，血液浓度达不到治疗浓度。并且病人选择上也有问题，治疗组和对照组只是选择了癌症分期一致的病人，而不是终端晚期病人。梅奥指责鲍林临床实验不严格、不是随机双盲实验，主观上挑选了治疗组的病人比对照组癌症恶化程度低。鲍林不是医生，观察性临床实验确实也设计得不够严谨。最终医学界站在梅奥的一边，否认维生素C治疗癌症。鲍林与梅奥在维生素C上的争执持续了二十多年，直到鲍林去逝。鲍林对此可能死不冥目。

鲍林真的错了吗？近几年对维生素C的一些基础研究进展发现鲍林有可能是对的。梅奥的那个临床实验的确存在鲍林指出的问题，梅奥的临床实验通过口服给药不能达到治疗的药理浓度。我们在第三部份讲过维生素C在体内浓度的调节，口服摄入浓度与血液峰值不呈直线正相关、即便每4小时口服4克每天总摄入量18克可以达到的血液峰值只有39毫克/升。小鼠实验观察到静脉输液可以让血液浓度高达500多毫克/升，是口服给药可达到的浓度的100倍。鲍林的临床实验是首先输液给药十天后才继续口服给药，梅奥临出门床实验沒有输液给药这一步、完全是口服给药。另外现在知道高剂量维生素C只是选择性杀死某些种类癌细胞，特别是那些生长速度快、有KRAS和KRAF癌基因活化突变的肿瘤，对没有癌基突变的肿瘤杀伤力有限或没有杀伤力。在七八十年代鲍林和梅奥进行临床实验的时代还没有现在的精准医学，所以当时的临床实验也没有选择对应的癌症病人。鲍林的临床实验选择终端晚期病人，有KRAS和KRAF基因突变的病人比例可能更高。

维生素C怎样选择性杀死癌细胞？

维生素C选择性杀死癌细胞不是利用我们所知道的还原态维生素C( L-ascorbate acid)的抗氧化特质，相反是利用氧化态维生素C(dehydroascorbate acid or DHA)的促氧化特质。这里维生素C是一种前药(prodrug)，进入身体后在细胞间质被氧化成为氧化态维生素C、氧化态维生素C才是杀死癌细胞的有效成份。氧化态维生素C通过细胞膜上的葡萄糖转运泵选择性进入癌细胞，然后消耗掉细胞内的谷胱甘肽、造成细胞中大量过氧化氢。过氧化氢进一步与铁反应产生杀伤力更強的羟氧自由基，破坏DNA和蛋白质、导致癌细胞死亡。

2015年发表在科学杂志上一篇文章题目为：维生素C通过改变GAPDH活性选择性杀死KRAS和KRAF突变的直肠癌细胞（Vitamin C Selectively Kills KRAS and KRAF Mutation Colorectal Cancer by Targeting GAPDH) 。这篇文章通过细胞和小鼠实验很好的阐释了为什么维生素C能选择性杀死癌细胞，而对正常细胞沒影响。另一篇2020年五月发表在自然通信上的文章（Synergistic Effect of Fasting-Minicking Diet and Vitamin C Against KRAS Mutated Cancer) 再次验证维生素C能够选择性杀死有KRAS突变的癌细胞。