维生素C的故事4 - 癌症与COVID-19(2)

维生素C能够选择性杀死含有KRAS和KRAF突变的癌细胞是因为这些癌细胞的葡萄依赖性。KRAS突变是最常见的一种癌基因活化突变、在肺癌和直肠癌中最常见，有KRAS突变的肿瘤比没有的恶化更快预后更差。含有KRAS突变的癌细胞因为生长很快，变得严重依赖于葡萄糖产生能量ATP，因此这些癌细胞膜上有很高的葡萄糖转运泵GLUT1表达。我们在前面第三部份讲过，GLUT1除了转运葡萄糖外也可以转运氧化态维生素C进入细胞。在正常生理条件下血液中的葡萄糖浓度比氧化态维生素C高很多，所以进入正常细胞内的氧化态维生素C可以忽略不计。但是当癌细胞带有像KRAS或KRAF这样的突变时这些癌细胞就会上调GLUT1表达量，上调的GLUT1使氧态的维生素C选择性进入癌细胞。细胞实验观察到增加细胞培养液中维生素C的浓度和减少葡萄糖的浓度都可以增加氧化态维生素C进入癌细胞。这里维生素C在细胞培养液中被空气中所含的氧氧化，然后经GLUT1转运泵进入细胞。如果在细胞培养液中加入还原度剂、让维生素C不能被氧化成为氧化态，在细胞内就检测不到氧化态的维生素C。

在动物实验中通过间歇性禁食降低血糖浓度、同时IV输液给予高剂量维生素C，对杀死带有KRAS突变的癌组织效果最好。这些实验进一步证明，维生素C之所以能选择性杀死有KRAS突变的癌细胞完全依赖于氧化态维生素C的作用。氧化态维生素C分子进入癌细胞后会被细胞内谷胱甘肽还原成还原态的维生素C，而谷胱甘肽本身则变成了氧化态。如果氧化了的谷胱甘肽没有被NADPH还原再生，随着谷胱甘肽的下降细胞内清除活性氧自由基的能力也下降、细胞中过氧化氢（H2O2)的浓度随之升高。过氧化氢是细胞代谢活动中产生的一种活性氧自由基，在正常情况下过氧化氢会被谷胱甘肽还原成水而失去活性氧自由基的作用。如果没有被还原，过氧化氢会直接损伤蛋白质和DNA。更严重的是过氧化氢如果遇到铁离子会发生芬顿反应(Fenton reaction )，产生破坏性最强的羟氧自由基(hydroxy radicals)，对DNA、RNA、蛋白质和脂肪都有強大破坏力，最终导致细胞死亡。通过铁和过氧化物诱导的细胞死亡也称为铁死亡(Ferroptosis)，是一种区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。维生素C选择性杀死癌细胞的机制部分是通过铁死亡实现的。

维生素C选择杀性杀死KRAS和KRAF突变的癌细胞的另一个机制通过加剧癌细胞内能源危机。在KRAS和KRAF突变的癌细胞中能量主要依赖糖酵解途径(glycolysis)氧化葡萄糖产生，如果葡萄糖短缺可用于戊糖磷酸化途径生产NADPH的葡萄糖就减少。我们在第二部份讲过NADPH是细胞中抗氧化的源泉，NADPH不足本身已经造成癌细胞内的氧化压力很高。加上氧化态维生素C通过GLUT1进入癌细胞、将光谷胱甘肽上的氢抢夺一空，失去氢的谷胱甘肽又会逼着生产NADPH的戊糖磷酸化途径开工，使癌细胞陷于绝境。如果将不多的葡萄糖用于生产NADPH，癌细胞就会因为没有葡萄糖合成ATP而饿死。而如果不开工生产NADPH， 活性氧自由基就会暴棚。细胞和小鼠实验证实，大量氧化态维生素C进入癌细胞后消耗掉癌细胞中本来就不足的谷脱甘肽资源，结果是活性氧自由基大增。活性氧自由基损伤蛋白质，会使糖酵解通道上的酶GADPH失活、导致葡萄糖不能被完全氧化生产ATP。同时活性氧自由基损伤DNA，修复DNA需要消耗掉NAD+。NAD+是线粒体产生能量必需的辅酶，GADPH酶失活加上NAD+缺乏严重影响ATP生产。没有ATP提供能量，癌细胞必然死于能源危机。

这些最新的关于维生素C治疗癌症的机制会鼓励启动新一轮临床实验，希望精准医学有助于选择病人和更好的临床实验设计。在ClinicTrials.gov上已经有超过100个注册的临床实验釆用高剂量维生素C与化疗结合治疗各种癌症，如果临床实验成功维生素C会成为最便宜最安全的一种癌症辅助治疗、造福人类。

维生素C与COVID-19

科学家们还没有找到原因解释为什么新冠病毒对大部份人只引起轻微的症状，而对另些人确是非常致命。年纪大和基础病是目前观察到的最大危险因素，但也有不少年纪不太大也无基础病的死亡例子。病毒诱导的免疫风暴、呼吸衰竭、以及与败血症相似的器官衰竭是主要的致命原因。在没有特效药阻止病毒复制的情况下，如果能够降低过度免疫反应造成的器官损伤、让机体有时间等候细胞免疫系统激活并产生足够的中合抗体、最终将病毒从身体中清除，可能是降低COVID-19死亡率的有效途。维生素C作为最安全有效的抗氧化可以超大剂量使用、保护细胞和组织免受过度免疫反应释放的活性氧自由基损伤，很值得临床医生考虑和进行临床验证。